Tetracyklínové antibiotikum (tiež tetracyklín) je liečivo, ktoré sa využíva v medicíne ako širokospektrálne antibiotikum. Význam tetracyklínových antibiotík v poslednej dobe naberá na veľkosti, pretože sa zistilo, že sa vďaka vysadeniu tetracyklínov v minulosti opäť zvyšuje mikrobiálna citlivosť patogénnych organizmov voči tetracyklínovým antibiotikám.^[1] V súvislosti s tým sa v súčasnosti začal používať DoxyPEP, doxycyklínová postexpozičná profylaxia proti pohlavne prenosným chorobám bakteriálneho pôvodu ako syfilis, kvapavka a chlamýdie.^[2] Okrem toho sa DoxyPEP používa aj na prevenciu malárie a Lymskej boreliózy.^[3][4]

Tetracyklínové antibiotiká môžeme rozdeliť na:

• prírodné tetracyklíny (chlórtetracyklín, oxytetracyklín, tetracyklín), ktoré sa dnes používajú už najmä vo veterinárnej medicíne,^[5]
• semisyntetické tetracyklíny (demeklocyklín, doxycyklín, minocyklín, tigecyklín), ktoré sa používajú v humánnej medicíne.^[5]

Semisyntetické tetracyklíny majú výhodnejšiu farmakokinetiku (je možné ich podávať v jednej dávke za deň, je možné podanie ústami - perorálne, lepšie sa absorbujú z čreva do krvi a sú lipofilnejšie).^[5] Z toho dôvodu sa využívajú v humánnej medicíne a vytlačili prírodné tetracyklíny z humánnej medicíny.^[5]

Tetracyklíny boli objavené a izolované z aktinomycét.^[1] Prvé objavy tetracyklínov spadajú na koniec päťdesiatych (1948) a začiatok šesťdesiatych rokov (1954) dvadsiateho storočia.^[6]

Ako prvý tetracyklín bol objavený chlórtetracyklín v roku 1948,^[6] ktorý bol izolovaný z Streptomyces aureofacilus,^[5] ktorý na uhlíku 7 na aromatickom kruhu D nesie atóm chlóru.^[5] Inak je štruktúra chlórtetracyklínu a tetracyklínu zhodná.

Krátko po izolácii chlórtetracyklínu bol izolovaný oxytetracyklín z organizmu Streptomyces rimosus.^[5] Oxytetracyklín sa líši od tetracyklínu len prítomnosťou hydroxylovej skupiny na uhlíku 5 na cykle B.^[5] Inak je štruktúra oxytetracyklínu a tetracyklínu zhodná.

Viac v hlavnom článku: Tetracyklín

Tetracyklín bol najskôr získaný semisynteticky z chlórtetracyklínu dehalogenáciou v roku 1953, neskôr bol objavený ako produkt metabolizmu Streptomyces viridofacilus.^[5]

Tetracyklíny sa delia na tri generácie:

• prvá generácia tetracyklínov (tu patrí len pôvodný tetracyklín)
• druhá generácia tetracyklínov (doxycyklín a minocyklín)
• tretia generácia tetracyklínov (tigecyklín)^[6]

Tetracyklínové antibiotiká sú derivátmi oktahydronaftacénu.^[5] Molekula tetracyklínových antibiotík pozostáva zo štyroch karbocyklických lineárne kondenzovaných cyklov.^[5] Tetracyklínové antibiotiká môžu obsahovať až šesť stereogénnych centrier a to:

• na uhlíkoch cyklu A: uhlík 4 a uhlík 4a,
• na uhlíkoch cyklu B: uhlík 5, uhlík 5a a uhlík 12a
• na uhlíkoch cyklu C: uhlík 6.^[5]

Cyklus D je vždy aromatický s fenolickou štruktúrou, preto na jeho uhlíkoch nie sú stereogénna centrá.

Tetracyklíny obsahujú dve chromofórové systémy, ktoré zodpovedajú za ich farebnosť (tetracyklíny sú žlté), aktivitu a fototoxicitu v organizme: ide o konjugovaný systém (keto-enol systém) na cykle A: od uhlíka C1 až po C3 a na cykloch B a C: medzi C11 a C12.^[5]

Z hľadiska účinku je dôležitá stereochémia na uhlíkoch C5 cyklu B a C4 cyklu A. Izomerizáciou (epimerizáciou) na uhlíku C4, ktorý nesie dimetylaminoskupinu, dochádzak tvorbe epimérov (diastereoizomérov), ktoré sa nazývajú epitetracyklíny a tieto sú výrazne menej účinné, prípadne úplne neúčinné. K spomínanej izomerizácii (epimerizácii) dochádza už v mierne kyslom prostredí.^[5] Na zabránenie tejto epimerizácii v žalúdku, sa nesmú tablety tetracyklínov hrýzť alebo drviť. Je nutné tabletu prehltnúť v celku.

Z hľadiska účinku tetracyklínov je dôležitá hydroxylová skupiny naviazaná na uhlík C12a, ktorý je spoločný cyklu A a cyklu B.^[5] Významá je aj bázická skupiny (dimetylaminoskupina) na uhlíku C4 cyklu A.^[5]

K strate aktivit vedie aj odstránenie karboxyamidovej skupiny viazanej na uhlík C2 cyklu A. Túto aminoskupinu možno upraviť za tvorby proliečiva, ktoré sa metabolizuje na materskú karboxyamidovú skupinu. K tejto substitúcii na dusíku karboxyamidovej skupiny sa uchýlili medicnálni chemici pri syntéte rolitetracyklínu, ktorý je proliečivom, ktoréé sa metabolizuje na tetracyklín.^[5]

Silno bázické a silno kyslé prostredie spôsobuje na tetracyklínoch nesúcich na uhlíku C6 cyklu C hydroxylovú skupinu (OH) dehydratáciu za tvorby aromatizácie cyklu C. To sa týka chlórtetracyklínu, oxytetracyklínu, tetracyklínu a demeklocyklínu. Vznikajú tak anhydrotetracyklíny,^[5] ktoré sú neúčinné pretože tým zanikne jeden keto-enol systém v molekule. Z toho dôvodu boli vyvinuté nové tetracyklíny, ktoré nepodliehajú dehydratácii a aromatizácii C cyklu: bol pripravený menocyklín, ktorý na uhlíku C6 cyklu C nesie len dva vodíky. Na aromatický cyklus D bola zavedená dimetylaminoskupina, ktorá kompenzuje stratu hydroxylových skupín na uhlíku C6 cyklu C. Modifikáciou minocyklínu na uhlíku C9 cyklu D vznikli glycylcyklínové antibiotiká, ktoré nepodliehajú metabolizmu pôsobením baktérii tak intenzívne ako minocyklín. Aminoskupina glycínu tygecyklínu je chránená terc-butylovou skupinou a karboxylová skupiny glycínu tigecyklínu je chránená vo forme amidu.^[5]

Hlavným mechanizmom účinku tetracyklínových antibiotík je inhibícia (zablokovanie) syntézy bielkovín mikroorganizmov. Viažu sa na 30 S podjednotku bakteriálnych ribozómov a blokujú väzbu elektricky nabitých aminoacyl-tRNA. Tým bránia začleneniu nových aminokyselín do tvoriaceho sa reťazca bielkoviny.^[6] Účinok tetracyklínových antibiotík je obvykle bakteriostatický, t. j. baktérie nezabíjajú, ale len spomaľujú až zastavujú ich množenie. Tým pomáhajú imunitnému systému, aby sa ľahšie vysporiadal s infekciou.^[6]

Tetracyklíny sa dostávajú do vnútra mikroorganizmu pasívnou difúziou, pokiaľ nie sú elektricky nabité, alebo aktívnym transportom (penetrácia).^[6] U druhov Pseudomonas a Proteus chýba aktívny transport do vnútra bunky.^[6] S tým súvisí rezistencia orhanzmov na tetracyklíny: ide obvykne o zabránenie aktívneho transportu tetracyklínu z extracelulárneho priestoru do ctoplazmy mikroorganizmu, prípadne o aktívne vylučovanie tetracyklínu z cytoplazmy von z bunky.^[6] Rezistencia je teda pomalá a sprostredkovaná plazmidmi: gén pre tetracyklínovú rezistenciu sa nachádza blízko génov pre aminoglykozidovú rezistenciu, sulfonamidovú rezistenciu a chlóramfenikolovú rezistenciu, preto je rezistencia na tetracyklíny skrížená so spomínanými skupinami antibiotík, t.j. ak je organizmus rezistentný na tetracyklíny, často má k dispozícii gén pre rezistenciu aj na vyššie spomínané antibiotiká, čím vznikajú multirezistentné kmene mikroorganizmov.^[6][7]

Metylázy sú enzýmy, ktoré metylujú alebo demetylujú tetracyklíny za tvorby neaktívnych metabolitov.^[6][7]

Mutáciami v génoch pre 30S podjednotku ribozómu mikroorganizmov sa zmení priestorová štruktúra 30S podjednotky a zníži sa prístup tetracyklínov k aktívnemu miestu enzýmu.^[6][7]

1. ↑ ^{a b} KUŽELOVÁ, Magdaléna; KOVÁCSOVÁ, Božena; ŠVEC, Pavel. Farmakológia antiinfekčných liečiv. Martin : Vydavateľstvo Osveta Martin, 2009. ISBN 978-80-8063-327-1.
2. ↑ CDC. Doxy PEP for Bacterial STI Prevention . Sexually Transmitted Infections (STIs), 2024-12-09, . Dostupné online. (po anglicky)
3. ↑ BACHMANN, Laura H.; BARBEE, Lindley A.; CHAN, Philip. CDC Clinical Guidelines on the Use of Doxycycline Postexposure Prophylaxis for Bacterial Sexually Transmitted Infection Prevention, United States, 2024. MMWR. Recommendations and Reports, 2024-06-06, roč. 73, čís. 2, s. 1–8. Dostupné online . ISSN 1057-5987. DOI: 10.15585/mmwr.rr7302a1.
4. ↑ NADELMAN, Robert B.; NOWAKOWSKI, John; FISH, Durland. Prophylaxis with Single-Dose Doxycycline for the Prevention of Lyme Disease after an Ixodes scapularis Tick Bite. New England Journal of Medicine, 2001-07-12, roč. 345, čís. 2, s. 79–84. Dostupné online . ISSN 0028-4793. DOI: 10.1056/NEJM200107123450201. (po anglicky)
5. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t} HARTL, Jiří; DOLEŽAL, Martin; MILETÍN, Miroslav. Farmaceutická chemie IV.. 3. vyd. Praha : Karolinum, 2019. ISBN 978-80-246-4264-2. (český)
6. ↑ ^{a b c d e f g h i j k} ŠVIHOVEC, Jan. Farmakologie. 1. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-5558-8.
7. ↑ ^{a b c} LINCOVÁ, Dagmar; FARGHALI, Hassan; DOLEŽAL, Tomáš. Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vyd. Praha : Galen, 2007. ISBN 978-80-7262-373-0. (český)

• doxycyklín
• doxycyklínová postexpozičná profylaxia
• DoxyPEP
• tetracyklín
• anhydrotetracyklín
• epitetracyklín

Medicínsky portál