Cytokin

Cytokín (zo starogr. κύτος kytos – „dutina; nádoba“ + κίνησις kinēsis – „pohyb“) je hydrofilná signálna molekula podobná hormónom peptidového alebo proteínového charakteru (s molárnou hmotnosťou ~5–20 kDa), ktoré sú vylučované bunkami imunitného systému. Sú produkované širokým spektrom buniek vrátane imunitných buniek ako sú makrofágy, B a T lymfocyty, žírne bunky, endotelové bunky, fibroblasty a rôzne stromálne bunky. Rovnaký cytokín môže byť produkovaný viac ako jedným typom buniek. Cytokíny sa líšia od hormónov tým, že nie sú vylučované špecializovanými endokrinnými žľazami, ale mnohými rôznymi typmi buniek. Cytokíny majú receptory na oveľa širšom spektre buniek ako hormóny, tým ovplyvňujú širšiu škálu buniek ako hormóny. Cytokíny pôsobia pomocou receptorov a majú význam v imunitnom systéme. Dokážu modulovať rovnováhu medzi humorálnymi a bunkovými imunitnými reakciami a regulujú vyzrievanie, rast a citlivosť jednotlivých bunkových populácií. Niektoré cytokíny môžu inhibovať pôsobenie iných cytokínov komplexným spôsobom. Sú dôležité pre zdravie, konkrétne v reakcii hostiteľa na infekciu, majú úlohu v imunitnej odpovedi, pri zápale, traume, sepse, rakovine a reprodukcii.

Majú mnohé biologické účinky, ktoré sa prejavujú v troch oblastiach:

riadia vývoj a homeostázu imunitného systému,
majú hematopoetický účinok - kontrolujú systém tvorby krviniek,
podieľajú sa na nešpecifickej imunitnej odpovedi (vrodenej imunite), pretože ovplyvňujú zápal v organizme, zrážanie krvi a krvný tlak.

Cytokíny majú vplyv na rast, diferenciáciu a prežívanie buniek, zúčastňujú sa procesu apoptózy. Medzi cytokíny patria:

interleukíny (IL) - slúžia na vzájomnú komunikáciu leukocytov - vzájomná stimulácia proliferácie a aktivity,
interferóny (IFN) - využívajú sa aj terapeuticky u vírusových ochorení,
lymfokíny,
monokíny,
chemokíny,
kolónie stimulujúce faktory (CSF).

Rozdelenie cytokínov a ich účinky
Cytokín	Účinky
Prozápalové
interleukín 1(IL-1), interleukín 6 (IL-6), tumor nekrotizujúci faktor α (TNF α)	nešpecifická (vrodená) imunita pri zápale a poranení, uvoľnenie mediátorov, indukcia proteínov akútnej fázy, vyvolanie horúčky, stimulácia B a T buniek
Protizápalové
interleukín 4 (IL-4), interleukín 6 (IL-6), interleukín 10 (IL-10), interleukín 11 (IL-11), interleukín 13 (IL-13)	obmedzenie a miestne ohraničenie zápalu a imunitnej odpovede
imunomodulačné
interleukín 2 (IL-2), interleukín 3 (IL-3), interleukín 4 (IL-4), interleukín 6 (IL-6), interleukín 7 (IL-7), interleukín 9 (IL-9)	podpora diferenciácie T buniek, podpora produkcie IgE, lymfocyty B
virostatické
interferón α (INF-α), interferón β (INF-β), interferón μ (INF-μ)	potlačenie replikáckie vírusov, zvýšenie štiepenie RNA, zastavenie syntézy proteínov, vyvolanie apoptózy u infikovaných buniek
chemotaktické
interleukín 8 (IL-8)	prilákanie neutrofilov
prorastové
erytropoetín (Epo)	stimulácia tvorby červených krviniek
granulocytárny makrofágový kolóny stimulujúci faktor (CM-CSF)	stimulácia tvorby granulocytov a makrofágov z myeloidných kmeňových buniek

Objavenie cytokínov

Interferón α (interferón 1. typu) bol identifikovaný v roku 1957 ako proteín, ktorý zasahoval do replikácie víru. Aktivita interferónu γ (jediný člen triedy interferónov 2.typu) bola popísaná v roku 1965, bol to prvý identifikovaný mediátor odvodený od lymfocytov. Faktor inhibície makrofágovej migrácie (MIF) bol identifikovaný v roku 1966 Johnom Davidom a Barrym Bloomom. V roku 1969 Dudley Dumonde navrhol termín lymfokín, aby popísal proteín sekretovaný z lymfocytov a neskôr proteíny odvodené z makrofágov a monocytov boli nazývané monokíny. V roku 1974 Stanley Cohen publikoval článok, ktorý popisuje produkciu MIF v alantoidných membránach a bunkách obličiek infikovaných vírusom. Tento článok ukázal, že produkcia MIF nie je obmedzená len na imunitné bunky. To viedlo k termínu cytokín.

Odlišnosti od hormónov

Klasické hormóny cirkulujú v nanomolárnych koncentráciách, ktoré sa obvykle líšia o menej ako jeden rád. Oproti tomu, niektoré cytokíny (IL-6) cirkulujú v pikomolárnych koncentráciách, ktoré sa môžu v priebehu traumy alebo infekcie zvýšiť až 1000-krát. Rozsiahle rozloženie bunečných zdrojov cytokínov môže byť tiež znakom, ktorým sa odlišujú od hormónov. Prakticky všetky jaderné bunky, ale hlavne endo a epiteliálne bunky a rezidentné makrofágy sú silnými producentmi IL-1, IL-6 a TNF-α. Oproti tomu, klasické hormóny, ako napríklad inzulín, sú vylučované zo žliaz (napr. pankreas). Súčasná terminológia sa týka cytokínov ako imunomodulačných činidiel. Dôležitým faktorom pri rozlišovaní cytokínov a hormónov je to, že niektoré imunomodulačné účinky cytokínov sú skôr systémové než lokálne.

Prenos cytokínového signálu: JAK-STAT signalizačná kaskáda

Cytokíny sú hydrofilné signálne molekuly, ktoré sa viažu na receptory na povrchu buniek. Signalizačná kaskáda, ktorá sa spustí po naviazaní cytokínu na cytokínový receptor sa nazýva JAK-STAT, ktorú objavil James Darnell. Cytokínový receptor tvorí komplex s rodinou Janusových kináz (JAK), čo sú nereceptorové tyrozínkinázy. Janus je rímsky boh, ochranca dverí, brán a prechodov.

naviazanie cytokínu na receptor vyvolá dimerizáciu receptora (výnimočne tiež trimerizáciu alebo tetramerizáciu), čím sa zmení konformácia, čo aktivuje Janusove kinázy,
Janusove kinázy asociované s receptormi sa navzájom recipročne fosforylujú, následne nafosforylujú aj príslušné receptory,¹³
na aktivovaný (fosforylovaný) dimér receptora sa viaže STAT (signal transducers and activators of transcription, prenášač signálu a aktivátor transkripcie): konkrétne sa viaže na fosforylované tyrozínové zvyšky receptora prostredníctvom svojich SH2 domén,¹³
Po naviazaní STAT je STAT fosforylovaný Janusovou kinázou na konzervovanom tyrozínovom zvyšku,¹³
fosforylovaný STAT sa odpojí od receptora,¹³
fosforylovaný STAT dimerizuje tak, že sa fosforylovaný zvyšok tyrozínu jednej molekuly STAT naviaže na SH2 doménu druhej podjednotky,¹³
dimerizovaný STAT sa translokuje do jadra bunky, kde funguje ako transkripčný faktor, viaže sa na špecifické úseky DNA, indukuje transkripciu asociovaných génov,¹³
signál nesený fosforylovaným a dimerizovaným STAT je ukončený fosfatázami, STAT je aktívny len niekoľko minút.¹³

STAT

Cicavce majú sedem geneticky rôznych STAT, každý z nich je špecifický pre rôznu sekvenciu DNA.¹³ STAT je prenášač signálu a aktivátor transkripcie. Každý zo STAT má približne 800 aminokyselinových zvyškov.¹³ Ide o jediné transkripčné faktory, ktoré sú regulované fosforyláciou tyrozíánových zvyškov a jediné, ktoré majú SH2 domény, ktoré sa viažu na fosforylované tyrozíny.¹³

Janusova kináza

Janusova kináza je zodpovedná za fosforyláciu tyrozínových zvyškov cytokínového receptoru a za fosforyláciu tyrozínových zvyškov STAT.¹³ janusova kináza je aktivovaná dimerizáciou alebo oligomerizáciou cytokínových receptorov.¹³

Na rozdiel od receptorových tyrozínkináz, nie je cytokínový receptor schopný po dimerizácii fosforylovať sám seba.¹³

Anafylaktický šok

Anafylaktický šok (tiež analyfaxia, cytokíánová búrka) je porucha krvného obehu vedúca na mnohopočetné zlyhanie orgánov, ktorá je vyvolaná masívnym vyplavením prozápalových cytokínov z makrofágov do krvi (IL-1, IL-6, TNF-α).³ Ide o prehnanú reakciu imunitného systému na prítomnosť imunogénov.³

Referencie

↑ Porovnaj: Králik, Ľubor (2015), „cytológia“, Stručný etymologický slovník slovenčiny (1. vyd.), Bratislava: VEDA, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied, str. 71, ISBN 978-80-224-1493-7 . „Ako vedecký termín utvorené na základe gr.éckeho kytos (κύτος) ‚dutina; nádoba‘ a -lógia.“
↑ Porovnaj: Králik, Ľubor (2015), „kinematografia“, Stručný etymologický slovník slovenčiny (1. vyd.), Bratislava: VEDA, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied, str. 265, ISBN 978-80-224-1493-7 . „kinetika ... Podľa gr. kīnētikos (κινητικός) ‚súvisiaci s pohybom‘, od gr. kīneō ‚uvádzam do pohybu‘“
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ KOOLMAN, Jan; RÖHM, Klaus Heinroch; BENDA, Vladimír. Barevný atlas biochemie. 4. vyd. Praha : Grada Publishing, 2017. ISBN 978-80-247-2977-0.
↑ “Cytokine”, in Stedman’s Medical Dictionary, 28th ed. Wolters Kluwer Health, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)
↑ royalsocietypublishing.org, cit. 2019-02-12. Dostupné online. DOI:10.1098/rspb.1957.0048
↑ WHEELOCK, E. Frederick. Interferon-Like Virus-Inhibitor Induced in Human Leukocytes by Phytohemagglutinin. Science, 1965-07-16, roč. 149, čís. 3681, s. 310–311. PMID: 17533668. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.149.3681.310. (po anglicky)
↑ BENNETT, Boyce; BLOOM, Barry R.. Mechanism of a Reaction in Vitro Associated with Delayed-Type Hypersensitivity. Science, 1966-07-01, roč. 153, čís. 3731, s. 80–82. PMID: 5938421. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.153.3731.80. (po anglicky)
↑ DAVID, J R. Delayed hypersensitivity in vitro: its mediation by cell-free substances formed by lymphoid cell-antigen interaction.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1966-7, roč. 56, čís. 1, s. 72–77. PMID: 5229858 PMCID: PMC285677. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0027-8424.
↑ HOWSON, W. T.; MORLEY, J.; MARGARET MATTHEW. “Lymphokines”: Non-Antibody Mediators of Cellular Immunity generated by Lymphocyte Activation. Nature, 1969-10, roč. 224, čís. 5214, s. 38–42. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 1476-4687. DOI: 10.1038/224038a0. (po anglicky)
↑ ScienceDirect online. www.sciencedirect.com, cit. 2019-02-12. Dostupné online.
↑ BOYLE, J. J.. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. s.l. : s.n., 2005. Dostupné online.
↑ CANNON, Joseph G.. Inflammatory Cytokines in Nonpathological States. News in Physiological Sciences: An International Journal of Physiology Produced Jointly by the International Union of Physiological Sciences and the American Physiological Society, 2000-12, roč. 15, s. 298–303. PMID: 11390930. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0886-1714.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p VOET, Donald. Voet's principles of biochemistry. Hoboken, New Jersey : s.n., 2016. (Global edition.) Dostupné online. ISBN 978-1-119-45166-2.

Pozri aj

Externé odkazy

GENERAL MECHANISMS OF CYTOKINE RECEPTOR SIGNALING

Biologický portál
Chemický portál

Zdroj:
Text je dostupný za podmienok Creative Commons Attribution/Share-Alike License 3.0 Unported; prípadne za ďalších podmienok. Podrobnejšie informácie nájdete na stránke Podmienky použitia.

[1] Porovnaj: Králik, Ľubor (2015), „cytológia“, Stručný etymologický slovník slovenčiny (1. vyd.), Bratislava: VEDA, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied, str. 71, ISBN 978-80-224-1493-7 . „Ako vedecký termín utvorené na základe gr.éckeho kytos (κύτος) ‚dutina; nádoba‘ a -lógia.“

[2] Porovnaj: Králik, Ľubor (2015), „kinematografia“, Stručný etymologický slovník slovenčiny (1. vyd.), Bratislava: VEDA, vydavateľstvo Slovenskej akadémie vied, str. 265, ISBN 978-80-224-1493-7 . „kinetika ... Podľa gr. kīnētikos (κινητικός) ‚súvisiaci s pohybom‘, od gr. kīneō ‚uvádzam do pohybu‘“

[:0-3] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ KOOLMAN, Jan; RÖHM, Klaus Heinroch; BENDA, Vladimír. Barevný atlas biochemie. 4. vyd. Praha : Grada Publishing, 2017. ISBN 978-80-247-2977-0.

[4] “Cytokine”, in Stedman’s Medical Dictionary, 28th ed. Wolters Kluwer Health, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)

[5] royalsocietypublishing.org, cit. 2019-02-12. Dostupné online. DOI:10.1098/rspb.1957.0048

[6] WHEELOCK, E. Frederick. Interferon-Like Virus-Inhibitor Induced in Human Leukocytes by Phytohemagglutinin. Science, 1965-07-16, roč. 149, čís. 3681, s. 310–311. PMID: 17533668. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.149.3681.310. (po anglicky)

[7] BENNETT, Boyce; BLOOM, Barry R.. Mechanism of a Reaction in Vitro Associated with Delayed-Type Hypersensitivity. Science, 1966-07-01, roč. 153, čís. 3731, s. 80–82. PMID: 5938421. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0036-8075. DOI: 10.1126/science.153.3731.80. (po anglicky)

[8] DAVID, J R. Delayed hypersensitivity in vitro: its mediation by cell-free substances formed by lymphoid cell-antigen interaction.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1966-7, roč. 56, čís. 1, s. 72–77. PMID: 5229858 PMCID: PMC285677. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0027-8424.

[9] HOWSON, W. T.; MORLEY, J.; MARGARET MATTHEW. “Lymphokines”: Non-Antibody Mediators of Cellular Immunity generated by Lymphocyte Activation. Nature, 1969-10, roč. 224, čís. 5214, s. 38–42. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 1476-4687. DOI: 10.1038/224038a0. (po anglicky)

[10] ScienceDirect online. www.sciencedirect.com, cit. 2019-02-12. Dostupné online.

[11] BOYLE, J. J.. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. s.l. : s.n., 2005. Dostupné online.

[12] CANNON, Joseph G.. Inflammatory Cytokines in Nonpathological States. News in Physiological Sciences: An International Journal of Physiology Produced Jointly by the International Union of Physiological Sciences and the American Physiological Society, 2000-12, roč. 15, s. 298–303. PMID: 11390930. Dostupné online cit. 2019-02-12. ISSN 0886-1714.

[:1-13] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p VOET, Donald. Voet's principles of biochemistry. Hoboken, New Jersey : s.n., 2016. (Global edition.) Dostupné online. ISBN 978-1-119-45166-2.

13

3