QT interval je interval na elektrokardiograme od začiatku komorového plexu do konca vlny T, ktorý zodpovedá trvaniu aktivácie srdcových komôr a teda začína vo chvíli, keď sa prvá myokardiálna bunka v komorách začala depolarizovať do konca repolarizácie poslednej komorovej bunky.^[1]

Dĺžka QT intervalu závislí na srdcovej frekvencii: pri tepe 70 úderov za minútu je QT interval približne 0,4 sekundy, pričom so zvyšujúcim sa tepom sa QT interval skracuje: o každých +10 úderov za minútu sa skracuje QT interval o 0,02 sekundy; o každých -10 úderov za minútu sa QT interval predlžuje o asi 0,03 sekundy.^[1]

Niektoré chemické látky, ktoré sa skúmajú ako potenciálne liečivá, môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu (kardiotoxicitu), ktoré po podaní človeku môžu spôsobiť náhle úmrtie. Predĺženie QT intervalu je spojené so zvýšenou pravdepodobnosťou rozvoja polymorfnej komorovej tachykardie, ktorej názov je arytmia torsades de pointes, ktorá je príčinou náhleho úmrtia.^[2]

Ako antitarget liečiv (cieľ pôsobenia liečiva, na ktorý sa nesmie viazať) bol v tejto súvislosti indentifikovaný iónový draslíkový kanál hERG,^[2] ktorý repolarizuje srdcový sval, genetické abnormality v tomto draslíkovom kanáli vedú na syndróm dlhého QT intervalu.^[2]

V priebehu preklinických štúdií potenciálnych liečiv je nutné vykonať testovanie na potenciálnu hERG kardiotoxicitu, pretože bez týchto výsledkov ani nie je možné začať klinické štúdie potenciálnych liečiv.^[2] Štúdium hERG kardiotoxicity sa realizujú:

• väzobné štúdie - biochemické testy s účelom zistenia strednej inhibičnej koncentrácie IC₅₀,
• testy na zvieratách - látka sa podá zvieraťu a pomocou EKG sa pozoruje zmena QT intervalu.^[2]

Štúdium hERG kardiotoxicity pokračuje aj v priebehu II. fázy klinických testov, u ktorých sa musí preukázať záznamami EKG ľudí, ktorým bolo podané potenciálne liečivo, že nedošlo ku predĺženiu QT intervalu. EKG záznamy ľudí sú povinnou súčasťou žiadosti farmaceutickej firmy o schválenie liečiva kontrolnymi orgánmi, akými sú FDA a EMA.^[2]

hERG draslíkový kanál je veľmi citlivý na prítomnosť xenobiotík, preto mnoho látok môže fatálnu arytmiu torsades de pointes vyvolať.^[2] Incidencia tejto poruchy však nie je vysoká, problémom je jej smrteľný následok a hlavne absolútna nepredvídateľnosť, u koho k arytmii torsades de pointes dôjde.^[2]

hERG kardiotoxicita bola v 90. rokoch 20. storočia hlavnou príčinou stiahnutia liečiv z trhu. To viedlo mnohé farmaceutické firmy k obrovským finančným stratám, ktoré poredtým investovali do vývoja liečiv a boli vydané dve odporúčania ICH (internation conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use), podľa ktorých sa dnes testujú potenciálne liečivá na hERG kardiotoxicitu.^[2] hERG kardiotoxicita bola zistená u niektorých antiarytmík, niektorých antibiotík (makrolidov, chinolónov: grepafloxacín), niektorých antipsychotík (sertindol), niektorých H₁ selektívnych antihistaminík (astemizol, terfenadín), prokinetík (cisaprid). Všetky tieto látky boli následne stiahnuté z trhu.^[2]

Terfenadín (komerčne Seldane) bolo H₁ selektívne nesedatívne antihistaminikum, prvé antihistaminikum 2. generácie, u ktorého sa zistila hERG kardiotoxicita bolo stiahnuté z trhu.^[2]

Terfenadín bol objavený v 70. rokoch 20. storočia pri snahe o vývoj blokátorov vápnikového kanála firmou Marion Laboratories.^[2] Bolo zistené, že pripravené látky vykazujú antihistamínovú aktivitu, preto bol vývoj liečiv ďalej smerovaný k antihistaminikám. Do molekúl boli zavádzané funkčné skupiny, ktoré zabraňovali priechodu látok cez hematoencefalickú bariéru (vkladaním permanentne nabitých funkčných skupín).^[2] Terfenadín bol následne schválený americkou FDA v roku 1985 na alergickú nádchu.^[2] Bezpečnostný profil liečiva sa zdal byť v priebehu klinických štúdií v poriadku, po zavedení liečiva na trh sa objavili kardiovaskulárne problémy pacientov. Zistilo sa, že terfenadín nie je možné kombinmovať s liečivami, kitoré inhibujú CYP3A4, ako je ketokonazol alebo makrolidové antibiotiká.^[2] U týchto kombinácii dopchádzalo ku vzniku arytmií, pričom u niekoľkých ľudí mali tieto kombinácie až smrteľné následky.^[2] Najskôr FDA vydala výrazné varovanie v príbalovom letáku (black box warning), v januári 1997 FDA doporučila terfenadín úplne stiahnuť z trhu, čo firma Marion Laboratories aj urobila.^[1] Od schválenia liečiva v roku 1985 do jeho stiahnutia z trhu v roku 1997 bolo terfenadínom liečených viac ako 100 miliónov ľudí.^[2]

Keďže terfenadín bol vo vývoji považovaný za veľmi sľubné liečivo, viac krát došlo ku prevzatiu vlastníka patentových práv väčšou firmou, čoho dôsledkom bola strata informácií ohľadom farmakokinetiky terfenadínu a možnosti jeho kardiotoxicity.^[2] Až keď sa objavili problémy s QT intervalom po zavedení schváleného terfenadínu na trh, začala sa podrobne študovať farmakokinetika terfenadínu.^[2] Bolo zistené, že terfenadín sa rýchlo metabolizuje v pečeni cytochrómom CYP3A4 a preto jeho účinok na srdce unikol pozornosti.^[2]

Firma Sepracor využila neznalosť firmy Marion Laboratories, že hlavným metabolitom terfenadínu je karboxylová kyselina fexofenadín.^[2] Vo firme Sepracor zistili, že fexofenadín:

• má vysokú aktivitu podobnú materskej zlúčenine terfenadíne,
• fexofenadín neovplyvňuje CNS (čiže je nesedatívnym antihistaminikom),
• stredjá inhibičná koncentrácia fexofenadínu je 1000-krát vyššia ako u terfenadíne, čiže nepredlžuje QT interval.^[2]

Firma Sepracor licencovala fexofenadín pôvodnému výrobcovi terfenadínu (Hoechst Marion Roussel, dnes Sanofi), ktorá nahradila stiahnutý terfenadín novým liečivom fexofenadínom. Liečivo sa začalo predávať pod názvom Allegra a dosiahlo ročné predaje na úrovni miliárd amerických dolárov.^[2]

1. ↑ ^{a b c} KITTNAR, Otomar; JANDOVÁ, Kateřina; KURIŠČÁK, Eduard. Lékařská fyziologie. 2. vyd. Praha : Grada Publishing, a.s., 2020. ISBN 978-80-247-1963-4. (český)
2. ↑ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w} RÁDL, Stanislav. Příběhy spojené s objevy nových léčiv. 1. vyd. Praha : VŠCHT, 2023. ISBN 978-80-7592-165-9.

• Syndróm krátkeho QT intervalu
• Syndróm dlhého QT intervalu
• torsade de pointes, polymorfná komorová tachykardia
• hERG (human ether-á-Go-Go-related gene), antitarget liečiv

• NEKLINICKÉ HODNOTENIE POTENCIÁLU ONESKORENEJ REPOLARIZÁCIE KOMOR (PREDĹŽENIE QT INTERVALU) POUŽITÍM HUMANSKÝCH FARMACEUTÍK
• Výpočet QTc intervalu