Príbeh sa odohráva v roku 2047 (počas trvania "tretej tibériovej vojny"), kde sa smrteľné jedovatá mimozemská substancia Tibérium šíri nekontrolovane po celej planéte Zem. Aliancia technicky najvyspelejších štátov známa ako GDI sa snaží šírenie Tiberia zastaviť, ale naráža na aktivity nepriateľov z Brotherhood of NOD (Bratstvo NOD), ktorý vedie megaloman Kane, ktorý chce využiť Tibérium k transformácií Zeme a jej populáciu podľa svojich zvrhlých predstáv. Tiberium sa tak zase po rokoch stáva príčinou globálnej vojny, ktorá rozhodne o budúcnosti ľudstva, ktoré visí na vlásku.