Dej hry sa odohráva v okolí jadrovej elektrárne Černobyľ po jej výbuchu. Hráči sa zhostia úlohy "stalkera" – dobrodruha putujúceho tajuplnou "Zónou" plnou nevysvetliteľných anomálií, artefaktov a mutantov. Hlavná postava po strate pamäti postupne odkrýva svoj zvláštny príbeh pomocou záznamov v PDA, ktorý je stalkerovou jedinou spojkou s minulosťou. Hra ponúka rôzne zakončenia príbehu v závislosti od rozhodnutí a činov hráča. Veľký dôraz je kladený aj na komunikáciu s NPC postavami a na obchodovanie s tovarom rôzneho druhu.