Potom ako Monkova žena, Trudy Anne, zomrie, je Monk postihnutý tzv. "OCD" - Obsedantno-kompulzivnou poruchou. V tom čase odmieta vychádzať z domu. Následne stratí svoju prácu na sanfranciskej polícii. Monkova asistentka Sharona Flemingová, bývalá zdravotná sestra, sa mu snaží dopomôcť k normálnemu životu. Monk pracuje ako súkromný detektív a poradca pre políciu v ťažkých prípadoch - jeho cieľ je byť opäť policajtom. Monk je veľmi bystrý - okamžite vidí, keď niečo spolu nedáva zmysel. Keď Sharona Flemingová Monka v tretej sérii opustí, lebo sa dala opäť dokopy s jej bývalým mužom, je Monk nejakú dobu bez asistentky. Spozná ale Natalie Teegerovú, ktorá sa stane jeho novou asistentkou.

Jeho fóbie ho v práci obmedzujú. Trpí okrem iného akrofóbiou (strach z výšok), aviofóbiou (strach z lietania), canofóbiou (strach zo psov), klaustrofóbiou (strach z malých uzavretých priestorov) a rôznymi inými, napríklad strach zo špiny, baktérií alebo aj strach z mlieka. Monk sa tiež necití dobre, keď obrazy visia na stene krivo, alebo symetria toho, na čo sa pozerá, je niečím narušená.

Jediná osoba, ktorá je asi ešte neurotickejšia ako Adrian Monk je jeho brat Ambrose (John Turturro).