dexamethason
Název (INN)	dexamethasone (angličtina)
Název podle IUPAC	9-fluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
Kódy
Číslo CAS	50-02-2
ChEMBL ID	CHEMBL384467
ChemSpider ID	5541
PubChem	5743
Chemie
Sumární vzorec	C₂₂H₂₉FO₅
SMILES	CC1CC2C3CCC4=CC(=O)C=CC4(C3(C(CC2(C1(C(=O)CO)O)C)O)F)C
InChI	InChI=1S/C22H29FO5/c1-12-8-16-15-5-4-13-9-14(25)6-7-19(13,2)21(15,23)17(26)10-20(16,3)22(12,28)18(27)11-24/h6-7,9,12,15-17,24,26,28H,4-5,8,10-11H2,1-3H3/t12-,15+,16+,17+,19+,20+,21+,22+/m1/s1
Molární hmotnost	392,199 902 248 Da
Farmakologie
Indikace	rakovina, zvracení, Addisonova choroba, autoimunitní onemocnění, cerebral edema, zánět, hematologické onemocnění, septický šok, hypersenzitivita, amyloidóza, lymfom z plášťových buněk, cystoid macular edema, venózní okluze sítnice, chronická lymfocytární leukémie, precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia, makulární edém, uveitida, Non-Hodgkinův lymfom, lymfom, diffuse large B-cell lymphoma a covid-19
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Dexametazon je glukokortikoid^[1] používaný k léčbě těchto nemocí: revma, řada kožních onemocnění, těžké alergií, astma, chronická obstrukční plicní nemoc, krup, otok mozku, pooperační bolest očí, syndrom horní duté žíly (komplikace některých druhů rakoviny)^[2] a v kombinaci s antibiotiky také tuberkulóza. Při nedostatku nadledvinové kůry je lékem volby v kombinaci s mineralokortikoidy, jako je fludrokortison. Při předčasném porodu zvyšuje šance plodu na přežití. Může být podáván ústy, jako injekce do svalu nebo do žíly, jako topický krém nebo mast na kůži nebo jako topický oční roztok. Účinky dexametazonu se často dostaví během jednoho dne a trvají přibližně tři dny.^[1]

Dlouhodobé užívání dexametazonu může mít za následek kandidózu, ztrátu kostní hmoty, šedý zákal, snadnou tvorbu modřin nebo svalovou slabost.^[1] Ve Spojených státech je zařazen do kategorie C pro těhotenství, což znamená, že by se měl používat pouze v případě, kdy předpokládaný přínos převáží nad rizikem.^[3] V Austrálii je v ústním podání řazen do kategorie A, což znamená, že se často používá v těhotenství a že nebylo zjištěno, že by způsoboval problémy u dětí.^[4] Během kojení by se užívat neměl. Má protizánětlivé a imunosupresivní účinky.^[1]

Dexametazon byl uměle vyroben Philipem Showalterem Henchem v roce 1957 a schválen pro lékařské použití byl v roce 1961.^[5][6][6] Je na Listině základních léků Světové zdravotnické organizace. V roce 2017 to byl 321. nejčastěji předepisovaný lék ve Spojených státech, s více než milionem receptů.^[7]

Lékařské použití

Protizánětlivé

Dexametazon se používá k léčbě mnoha zánětlivých a autoimunitních poruch, jako je revmatoidní artritida a bronchospasmus.^[8] Pro léčbu idiopatické trombocytopenické purpury, tj. snížení počtu krevních destiček v důsledku selhání imunity, se užívá 40 mg denně po dobu čtyř dnů; může být podáván ve 14denních cyklech. Není jasné, zda je dexametazon za těchto podmínek významně účinnější než jiné glukokortikoidy.^[9]

Podává se také v malých množstvích^[10] před některými stomatologickými úkony a/nebo po nich; jsou to úkony jako extrakce zubů moudrosti, která často vede k otokům tváří.

Dexametazon se běžně podává jako léčba krupu u dětí, protože jedna dávka může snížit otok dýchacích cest, zlepšit dýchání a celkově ulevit.^[11]

Při léčbě plantární fasciitidy se podává injekčně do paty, někdy ve spojení s triamcinolon acetonidem.

Pomáhá při alergickém anafylaktickém šoku, pokud je podáván ve vysokých dávkách.

Je obsažen v některých očních kapkách, používaných zejména po operacích oka; obsahují ho také některé nosní spreje a jisté ušní kapky (lze kombinovat s antibiotiky a antimykotiky). Dexametazonové intravitreální steroidní implantáty byly schváleny FDA k léčbě potíží s očima, jako je diabetický makulární edém, okluze centrální retinální žíly a uveitida.^[12] Dexametazon byl také používán v kombinaci s antibiotiky k léčbě akutní endoftalmitidy.^[13]

Dexametazon se používá při zavedení kardiostimulátoru k minimalizaci zánětlivé reakce myokardu. Uvolňuje se do myokardu při vysunutí elektrody a snižuje tak zánětlivou odpověď a v důsledku toho rovněž práh akutní stimulace. Typické množství přítomné ve špičce elektrody je menší než 1,0 mg.

V případě bakteriální meningitidy lze dexametazon podávat před antibiotiky. Snižuje zánětlivou reakci těla (antibiotika usmrcují bakterie a přitom se uvolňují prozánětlivé mediátory, které mohou způsobit škodlivou reakci) a zabraňuje ztrátě sluchu a jiným neurologickým poškozením.^[14]

Nádorová onemocnění

Lidem s rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, se dexametazon často podává jako prevence některých vedlejších účinků protinádorové léčby. Může posílit antiemetické účinky antagonistů receptoru 5-HT₃, jako je například ondansetron.^[15] Přesný mechanismus této interakce není úplně znám, ale usuzuje se, že může být mimo jiné zapříčiněn inhibicí syntézy prostaglandinů, protizánětlivými a imunosupresivními účinky, sníženým uvolňováním endogenních opioidů, popř. kombinací výše uvedeného.^[16]

Dexametazon se také používá jako přímé chemoterapeutikum u určitých hematologických malignit, zejména při léčbě mnohočetného myelomu, kdy se podává samostatně nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, nejčastěji s thalidomidem (Thal-dex), lenalidomidem a bortezomibem (Velcade, Vel-dex).^[17]

Covid-19

Národní zdravotnická služba ve Spojeném království a Národní ústav zdraví v USA doporučují dexametazon pro pacienty s covidem-19, kteří potřebují buď mechanickou ventilaci, nebo doplňkový kyslík (bez ventilace).^[17][18]

Panel pokynů společnosti Infectious Diseases Society of America (IDSA) navrhuje použití glukokortikoidů u pacientů se závažným onemocněním covid-19; léčba je vhodná pro pacienty se SpO₂ ≤ 94 % na vzduchu v místnosti a pro ty, kteří vyžadují doplňkový kyslík, mechanickou ventilaci nebo mimotělní membránovou oxygenaci. IDSA nedoporučuje používání glukokortikoidů u pacientů s covidem-19, kteří nepotřebují doplňkový kyslík z důvodu hypoxemie.^[19]

Světová zdravotnická organizace (SZO) doporučuje pro léčbu lidí s covidem-19 spíše systémové kortikosteroidy než žádné (důrazné doporučení založené na přiměřených důkazech). SZO doporučuje nepoužívat kortikosteroidy při léčbě lidí s mírným průběhem onemocnění (podmíněné doporučení založené na málo průkazných datech).^[20]

Metaanalýza sedmi klinických studií s pacienty se závažným průběhem onemocnění covid-19, z nichž každá používala k léčbě jeden ze tří různých kortikosteroidů, vykazuje statisticky průkazné snížení pravděpodobnosti úmrtí.^[21] Největšího snížení bylo docíleno s použitím dexametazonu (36 % ve srovnání s placebem).^[21][22]

Evropská léková agentura (EMA) schválila v září 2020 použití dexametazonu u dospělých a dospívajících (od dvanácti let s váhou alespoň 40 kg), kteří vyžadují doplňkovou kyslíkovou terapii. Dexametazon je podáván ústy, injekčně nebo formou infuze (kapání) do žíly.^[23]

Mechanismus účinku dexametazonu zahrnuje potlačení pozdní reakce interferonu typu I u pacientů s těžkým průběhem covidu-19.^[24]

Endokrinní

Dexametazon se používá při léčbě velmi vzácné poruchy rezistence na glukokortikoidy.^[25][26]

U adrenální insuficience a Addisonovy choroby je předepisován v případě, že pacient špatně reaguje na prednison nebo methylprednisolon.

Používá se při vrozené adrenální hyperplazii u starších dospívajících a dospělých k potlačení produkce ACTH. Obvykle se podává v noci.^[27]

Těhotenství

Dexametazon může být předepisován ženám s rizikem předčasného porodu, aby se podpořilo zrání plic plodu. Podání léku jeden den až jeden týden před porodem bylo spojeno s nízkou porodní hmotností, nikoli však se zvýšenou pravděpodobností neonatálního úmrtí.^[28]

Dexametazon byl také podáván během těhotenství jako prenatální léčba symptomů kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) u plodů ženského pohlaví (není však pro tento účel dosud schválen). CAH se projevuje různými fyzickými abnormalitami, zejména nevyhraněným pohlavím. Ukázalo se, že časná prenatální léčba CAH potlačuje některé příznaky, ale neléčí základní vrozenou poruchu. Použití léku pro tuto indikaci je sporné: není dostatečně prověřeno, protože CAH postihuje zhruba jeden z deseti plodů léčených žen a byly zdokumentovány závažné nežádoucí účinky.^[29] Experimentální používání dexametazonu v těhotenství pro léčbu fetální CAH bylo ve Švédsku přerušeno poté, co jeden z pěti případů trpěl nežádoucími účinky.^[30]

Jedna klinická studie zjistila dlouhodobé účinky na slovní pracovní paměť u malé skupiny dětí léčených prenatálně. Závěry studie však nejsou objektivní z důvodu malého počtu testovaných.^[31][32]

Výškové nemoci

Dexametazon se používá při léčbě vysokohorského cerebrálního edému (HACE) a také vysokohorského plicního edému (HAPE).^[33] Běžně se podává při horolezeckých expedicích, aby ulevil horolezcům od komplikací spojených s výškovou nemocí.^[34][35]

Nevolnost a zvracení

Dexametazon se podává nitrožilně jako prevence nevolnosti a zvracení u lidí, kteří podstoupili operaci a dostávali na pooperační bolesti neuroaxiální opioidy s dlouhodobým účinkem.^[36]

Kombinace dexametazonu a antagonistů 5-HT₃ receptoru, jako je ondansetron, je v prevenci pooperační nevolnosti účinnější než samotný antagonista 5-HT₃ receptoru.^[37]

Bolest v krku

Jedna dávka dexametazonu nebo jiného steroidu zmírňuje bolesti v krku.^[38]

Kontraindikace

Kontraindikace dexametazonu zahrnují:^[39][40]

• Nekontrolované infekce
• Známou přecitlivělost na dexametazon
• Cerebrální malárii
• Systémovou plísňovou infekci
• Současnou léčbu živými virovými vakcínami (včetně vakcíny proti neštovicím)

Nežádoucí účinky

Přesné údaje o četnosti nežádoucích účinků dexametazonu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu byly provedeny odhady na základě nežádoucích účinků příbuzných kortikosteroidů a dostupné dokumentace o dexametazonu.^{[40][41][41][42][43]}

Běžné

• akné
• nespavost
• závrať
• zvýšená chuť k jídlu
• přírůstek hmotnosti
• ztenčená jemná pokožka, špatné hojení kožních ran
• deprese
• povznesená nálada
• vysoký krevní tlak
• vyšší náchylnost k infekcím
• zvýšený nitrooční tlak
• zvracení
• trávicí obtíže
• zmatenost
• ztráta paměti
• podrážděnost
• žaludeční nevolnost
• malátnost
• bolesti hlavy
• šedý zákal (při dlouhodobém užívání se vyskytuje u 10 % pacientů)

Další nežádoucí účinky (četnost není známa)

• papilitida
• oslabení nadledvin
• opožďování růstu (u dětí)
• Cushingův syndrom
• žaludeční vřed
• řídnutí kostí (osteoporóza)
• svalová slabost, myopatie
• cukrovka 2. typu
• vysoká hladina krevního cukru
• zánět slinivky břišní
• zadržování tekutin a sodíku
• mánie
• psychóza
• zelený zákal
• kardiomyopatie
• abdominální distenze
• ztenčení očních membrán
• kandidóza
• kožní atrofie
• modřiny
• teleangiektázie (oslabení vlásečnic, které mohou snadno praskat, což se projevuje jako podkožní krvácení)
• strie
• leukocytóza (zvýšený počet bílých krvinek)
• formování krevních sraženin (tromboembolické komplikace)
• psychická závislost
• zhroucení obratlů
• jícnový vřed
• záchvaty
• vysoké hladiny triglyceridů v krvi (hypertriglyceridémie)
• nitrolební hypertenze (při dlouhodobé léčbě)
• otoky ve tváři
• snížená hladina draslíku v krvi
• snížená hladina vápníku v krvi
• svalová atrofie
• úbytek dusíku v důsledku odbourávání bílkovin
• alergické reakce včetně anafylaxe

Přerušení léčby

Náhlé vysazení kortikosteroidů po dlouhodobém užívání může vést k:^[40]

• akutní nedostatečnosti nadledvin
• nízkému tlaku
• horečce
• svalové slabosti
• bolesti kloubů
• rýmě
• zánětu spojivek
• vzniku bolestivých a svědivých kožních bulek
• ztrátě hmotnosti
• smrti

Vzájemné působení

Mezi známé lékové interakce patří toto:^[40]

• Induktory jaterních mikrosomálních enzymů, jako jsou barbituráty, fenytoin a rifampicin, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací dexametazonu.
• Současná léčba perorálními kontraceptivy může zvýšit distribuční objem dexametazonu.

Farmakologie

Jako glukokortikoid je dexametazon agonistou glukokortikoidního receptoru (GR). Má minimální mineralokortikoidní aktivitu.^[44][45][46]

Chemie

Dexametazon je syntetický pregnanový kortikosteroid a derivát kortizolu (hydrokortison) a je také známý jako 1-dehydro-9α-fluor-16α-methylhydrokortison nebo jako 9α-fluor-11β, 17α, 21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.^[47][48] Molekulární a krystalová struktura dexametazonu byla stanovena rentgenovou krystalografií.^[49] Jedná se o stereoizomer betamethasonu; obě sloučeniny se liší pouze prostorovou konfigurací metylové skupiny na pozici 16 (viz steroidní nomenklaturu).^[50]

Syntéza

K syntéze dexametazonu je potřeba dehydratovat 16β-methylprednisolon-acetát na 9, 11-dehydro derivát.^[51][52] Ten pak reaguje se zdrojem hypobromitu, například bazickým N-bromsukcinimidem, za vzniku 9α-bromo-11β-hydrinového derivátu, který pak vytvoří vazbu s epoxidem. Reakcí s fluorovodíkem v tetrahydrofuranu vzniká dexametazon.

Dějiny

Dexametazon poprvé syntetizoval Philip Showalter Hench v roce 1957.^[5][6] Pro lékařské použití byl dexametazon představen v roce 1958.^[45]

Společnost RECOVERY Trial oznámila dne 16. června 2020 předběžné výsledky, z nichž vyplývá, že dexametazon zvyšuje úroveň přežití u hospitalizovaných pacientů s covidem-19, kteří dostávají kyslík nebo jsou na ventilátoru. Přínos byl pozorován jen u pacientů vyžadujících podporu dýchání; ti, kteří ji nepotřebovali, prospívali hůř než kontrolní skupina, i když nelze vyloučit, že k tomu došlo náhodou.^[53] Předtisk obsahující úplný soubor údajů byl zveřejněn 22. června 2020 a poptávka po dexametazonu po jeho zveřejnění prudce vzrostla.^[54] Předběžná zpráva byla zveřejněna v The New England Journal of Medicine dne 18. července 2020.^[55]

Světová zdravotnická organizace (WHO) uvádí, že dexametazon by měl být vyhrazen pro vážně nemocné a kriticky ohrožené pacienty, kteří jsou na covid-19 léčeni v nemocničním prostředí.^[56] Generální ředitel WHO uvedl, že „WHO zdůrazňuje, že dexametazon by měl být používán pouze u pacientů se závažným nebo kritickým průběhem onemocnění, a to pod přísným klinickým dohledem. Neexistuje žádný důkaz, že by tento lék fungoval u pacientů s mírnými příznaky nebo jako preventivní opatření; naopak by v těchto případech mohl ublížit na zdraví.“^[57] V červenci 2020 WHO uvedla, že pracuje na aktualizaci pokynů pro léčbu a chystá se do nich zahrnout i dexametazon nebo jiné steroidy.^[58] V září 2020 vydala aktualizované pokyny k používání kortikosteroidů u COVID-19.^[59]

V červenci 2020 začala Evropská léková agentura (EMA) přezkoumávat výsledky léčebného ramene studie RECOVERY, které zahrnovalo použití dexametazonu u pacientů s covidem-19 přijatých do nemocnice. Důvodem přezkoumání byla nutnost zaujmout stanovisko k výsledkům a zejména k potenciálnímu využití dexametazonu v léčbě dospělých s covidem-19.^[60][61] V září 2020 obdržela EMA žádost o registraci dexametazonu pro covid-19.^[62]

Společnost a kultura

Cena

Dexametazon je levný.^[63] Ve Spojených státech stojí měsíční léčba obvykle méně než 25 amerických dolarů.^[1] V Indii stojí léčba předčasného porodu asi 0,50 amerického dolaru.^[63] Látka je dostupná ve většině oblastí světa.^[63]

Nelékařské použití

Dexametazon je podáván v legálních bangladéšských nevěstincích prostitutkám, které ještě nedosáhly zákonného věku, kvůli tomu, aby přibíraly na váze a zákazníkům a policii se jevily starší a zdravější.^[64]

Dexametazon a většina glukokortikoidů je zakázána sportovními orgány včetně Světové antidopingové agentury.^[65]

Veterinární použití

V kombinaci s marbofloxacinem a klotrimazolem je dexametazon dostupný pod názvem Aurizon, číslo CAS 115550-35-1, a používá se k léčbě těžkých ušních infekcí zejména u psů. Lze jej také kombinovat s trichlormethiazidem k léčbě koní s otoky distálních končetin a celkovými podlitinami.^[66]

Vizte také

• Dexamethasonový supresní test

Odkazyeditovat | editovat zdroj

Referenceeditovat | editovat zdroj

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Dexamethasone na anglické Wikipedii.

Externí odkazyeditovat | editovat zdroj

• Obrázky, zvuky či videa k tématu dexamethason na Wikimedia Commons